메타지노미 테라퓨틱스 Chardan's 10th Annual Healthcare Conference

네. 덧붙이자면, 저희는 단순히 메틸화하거나 다시 메틸화하는 데 그치지 않습니다. 히스톤 아세틸화도 합니다. 기본적으로 유전자의 발현을 높이거나 낮추는 방식으로 조절합니다. 말씀하신 것처럼, 노벨상 수상자들이 크리스퍼 분야에서 이룬 연구는 정말 놀라웠습니다. 저는 글락소스미스클라인에서 경력을 시작했는데, 그곳에서는 신약 개발이 매우 어렵고 오랜 시간이 걸렸습니다. 그런데 교정이 필요한 위치에 결합하는 구성체를 몇 달 만에 만들어낼 수 있는 이 기술을 접하니 정말 흥미롭고 놀라웠습니다. 하지만 저희는 이를 한 단계 더 발전시켜야 했습니다.

저희는 이렇게 접근했습니다. 이제 정확한 표적 위치에 결합할 수 있으니, DNA를 절단하는 무차별적인 방식으로 접근해 유전체 불안정성을 초래하거나 정밀한 조절이 어려워질 가능성을 감수하는 대신, Cas 분자의 뉴클레아제를 비활성화해 DNA를 절단하지 않도록 했습니다. 그리고 여기에 저희의 독점 조절인자 중 하나를 결합해 유전자 조절을 정밀하게 제어할 수 있도록 했습니다. 이 접근법의 강점은 유전자 발현을 활성화하려는 경우에도 때로는 두 배 정도만 활성화하면 된다는 점입니다. 예를 들어 반수체불충분 질환에서는 하나의 대립유전자는 변이가 있고 다른 하나는 정상입니다. 정상 대립유전자의 발현만 두 배로 높이면 됩니다. 발현이 지나치게 높아지면 독성이 나타날 수 있기 때문에, 그보다 훨씬 더 높아지지 않도록 주의해야 할 때도 있습니다.

따라서 이처럼 정밀하게 활성화하는 것이 중요하며, 이를 가능하게 하는 조절인자가 필요합니다. 디스트로핀 결핍을 보완하기 위해 유트로핀처럼 보상 유전자를 발현시키려는 경우에는 해당 유전자를 강하게 발현시킬 수 있어야 합니다. 따라서 이를 가능하게 하는 조절인자들이 필요합니다. 이처럼 정밀한 조절이 중요하며, 발현을 실제로 제어하는 것이 차세대 접근법이라고 말씀드릴 수 있습니다. 또한 안전성 측면에서 보면, 우리 DNA의 대부분은 비암호화 영역입니다. 따라서 비암호화 영역인 80% 내에서 비표적 효과가 발생해 메틸화하거나 다시 메틸화하는 등의 변화가 생기더라도, 이미 그 영역에 큰 영향을 주지는 않을 것입니다. 하지만 DNA를 절단한다면 영향을 줄 수 있습니다.

어쨌든 비표적 효과가 있는지는 반드시 확인해야 합니다. 예를 들어, 임상시험 중인 저희의 주요 적응증에서는 비표적 효과가 없는지 확인하기 위해 모든 부분을 샅샅이 살펴봤습니다. 따라서 이는 유전자 조절을 정밀하게 제어하는 방법입니다. 이 답변이 궁금하신 점을 해소하는 데 도움이 되었기를 바랍니다.

네. 우선, 이 질환은 환자들의 삶을 크게 저해하는 질환이며, 현재 이 환자들을 위한 시판 치료제가 없습니다. 따라서 이 질환은 정말 관심을 기울일 필요가 있습니다. 희귀 질환이기는 하지만 아주 드문 질환은 아닙니다. 미국에서만 환자가 4만 명에서 5만 명에 이르는, 말하자면 중간 정도로 드문 질환이므로 치료가 꼭 필요합니다. 그리고 저희가 큰 변화를 만들어낼 수 있는 부분은 말씀하신 것처럼 DUX4 발현이라는 질환의 근본 원인에 직접 접근할 수 있다는 점입니다. 저메틸화된 영역이 있어 DUX4가 새어 나올 수 있기 때문입니다. 저희는 실제로 그 상류에 결합해 발현을 억제하고, 독성 물질이 밖으로 나와 근육 세포를 죽이는 것을 막을 수 있습니다. 저희가 차별화되는 점이자 이 적응증을 신중하게 선택한 이유는, 오늘날 이러한 구성체를 전달하는 방법과 관련해, 제가 ‘알려진 유일한 방법’이라고 해서는 안 되겠네요.

근육에 전달하는 임상적으로 검증된 유일한 방법은 아데노연관바이러스를 이용하는 것이었습니다. 아시다시피 아데노연관바이러스에 실을 수 있는 유전물질의 양은 매우 제한적이어서 카스9은 들어갈 수 없었습니다. 저희는 독자적인 카스 분자를 보유하고 있는데, 크기가 매우 작습니다. 저희는 카스 분자와 조절인자, 가이드까지 넣고도 여유 공간이 남는 매우 유리한 상황에 있습니다. 아데노연관바이러스를 활용해 전달하는 저희의 강점을 살려, 독성 DUX4가 새어 나오는 것을 막을 수 있습니다.

물론입니다. 몇 주 전 세계근육학회에서 저희 연구책임자 중 한 분이 발표를 맡아 정말 기뻤습니다. 그분이 강조한 내용은 투여를 완료했다는 점이었습니다. 초기 용량군에는 환자 6명, 고용량군에도 6명이 참여했습니다. 첫 6명의 환자가 6개월 차 방문을 마쳤습니다. 그분은 중간 분석 데이터를 발표했습니다. 특히 놀라웠던 점은 영상으로 제지방 근육량을 살펴봤을 때 환자 6명 모두 제지방 근육량이 증가했다는 것입니다. 이 질환에서는 일반적으로 제지방 근육량이 감소할 것으로 예상됩니다. 더욱 놀라운 점은 정량적 근력 검사를 통해 근력이 증가하거나 감소한 부위를 확인한 결과, 제지방 근육량이 증가한 부위와 관련된 동작에서 근력도 향상됐다는 것입니다.

이러한 데이터가 종합적으로 저희 약물이 효과를 내고 있다는 점을 잘 보여줬습니다. 여기에 더해, 혈중 바이오마커를 통해 DUX4의 직접적인 전사 표적 유전자인 ZBTB17이 실제로 감소했음을 확인했습니다. ZBTB17 수치를 낮출 수 있었다는 점은 표적에 작용하고 있다는 사실을 뒷받침했습니다. 정말 놀라운 결과였습니다. 아시다시피 이 분야의 다른 기업들도 MRI 검사를 하고 있지만, 데이터에 대해서는 아무도 이야기하지 않습니다. 이에 대해 이야기하지 않는 것을 보면 데이터가 좋을 것이라고 추측할 수도 있습니다. 이 접근법은 다른 방식들과 비교해도 특히 두드러졌습니다.

먼저 디지털 트윈에 대해 간단히 설명드리겠습니다. 저희는 근육 영상 분석 전문 기업인 스프링복 애널리틱스와 협력하고 있습니다. 이 회사는 전신 영상을 분석해 신체 곳곳의 약 140개 근육에 대해 제지방 근육량과 지방 비율 등을 측정합니다. 이 회사는 수백 명의 환자로부터 시간에 따른 MRI 데이터를 확보해 왔으며, 이를 바탕으로 머신러닝 알고리즘을 구축했습니다. 따라서 환자의 기초 시점 MRI와 기본적인 인구통계학적 정보를 제공하면, 6개월 후 해당 환자의 MRI가 어떤 모습일지 예측할 수 있습니다.