엘록스 파마슈티컬스 3rd Annual Guggenheim Healthcare Innovation Conference

초대해 주셔서 감사합니다. 함께하게 되어 기쁩니다.

앞으로의 계획은 무엇인지 말씀해 주시죠. 저희는 상장한 지 이제 거의 8년이 됐습니다. 3년 전에는 상당히 힘든 시기를 겪기도 했습니다.

그러나 지난해 6월 두 프로그램을 모두 진행하기 위한 자금을 조달했습니다. 저희는 희귀 신장 질환에 집중하고 있으며, 두 가지 프로그램을 보유하고 있습니다. 하나는 알포트 증후군, 다른 하나는 상염색체 우성 다낭성 신장 질환(ADPKD)을 대상으로 합니다. 주요 후보물질인 ELX-02를 통해 이들 질환의 일부 유형인 넌센스 돌연변이를 표적으로 삼고 있습니다. 저희는 이 약물에 대해 많은 것을 배웠습니다. 이 약물은 총 145명의 시험대상자를 대상으로 임상시험을 진행했습니다. 노출 기간은 환자 수로는 거의 90명, 환자-개월 기준으로는 상당한 수준에 이릅니다. 현재까지 안전성 프로파일은 매우 양호합니다. 또한 알포트 증후군과 관련된 구조적 손상을 되돌릴 수 있음을 보여주는 데이터를 확보했습니다. 이 효과가 더 오랜 기간 지속되는 것으로 확인된다면, 사실상 기능적 완치라고 할 수 있습니다.

이 약물의 작용 기전은 조기 종결 코돈 판독 우회입니다. 넌센스 돌연변이는 유전자에서 정상적인 ATCG 서열 대신 종결 신호가 나타나는 돌연변이로, 조기 종결 코돈이 형성되게 합니다. 이 약물은 조기 종결 코돈을 지나쳐 읽고 아미노산을 삽입함으로써, 다시 전장 단백질이 만들어지도록 합니다. 이 작용 기전은 약 30년 전 겐타마이신에서 관찰되며 처음 설명됐습니다. 이 약물은 겐타마이신과 같은 아미노글리코사이드 계열이지만, 겐타마이신 항생제가 가진 두 가지 문제점, 즉 항균 활성과 미토콘드리아 독성이 나타나지 않도록 특별히 설계됐습니다. 이 약물은 항균 활성이 거의 없으며, 미토콘드리아 독성도 약 100분의 1 수준으로 낮습니다.

즉, 아미노글리코사이드 항생제에서 일반적으로 예상되는 신장 독성이나 청력 손실이 나타나지 않습니다. 저희는 이 분자를 신장 질환에 적용했으며, 낭포성 섬유증을 대상으로 한 초기 프로그램을 통해 많은 것을 배웠습니다. 안전성뿐 아니라 유효성을 위해 필요한 노출 수준도 파악했습니다. 신장에서는 아미노글리코사이드 항생제와 마찬가지로 약물이 신장 자체에 훨씬 높은 수준으로 축적됩니다. 환자들에게 투여하는 용량에서 신장 내 약물 노출량은 혈장 대비 43배에 달합니다. 비교해 보면, 폐 내 노출량은 혈장 대비 1대 1에 불과합니다. 24시간 동안의 농도-시간 곡선하면적(AUC)을 보면, 신장에서는 약 30~35마이크로몰의 노출량을 얻을 수 있지만 혈장에서는 1마이크로몰에 불과합니다.

이를 통해 모든 프로그램에서 유효성을 달성하는 데 필요한 약동학·약력학(PK/PD)을 확보할 수 있습니다.

네. 이 부분을 언급하셨는데, 생검 데이터도 있으시죠? 네, 저희가 확보한 알포트 데이터에 대해 자세히 말씀드리면, 콜라겐 IV 유전자에 넌센스 변이가 있는 알포트 증후군 환자 세 명을 치료했습니다.

알포트 증후군은 콜라겐 IV 유전자 세 가지, 즉 콜라겐 IV A3, A4 또는 A5 중 하나의 변이로 발생하는 질환이며, 이 환자들은 콜라겐 A4에 변이가 있었습니다. 8주간 치료한 뒤 세 환자 모두의 생검 조직을 현미경으로 살펴본 결과, 신장 구조가 재형성된 것을 확인했습니다. 신장 여과 구조를 이루는 주요 요소는 사구체와 근위세뇨관입니다. 여과의 대부분은 사구체에서 일어납니다. 알포트 증후군에서는 사구체 기저막이 불규칙해지고 투과성이 높아지며, 사구체 기저막에 붙어 있는 족세포 돌기가 소실되거나 납작해지기 시작합니다.

8주 후 사구체 기저막이 더 정상적인 형태를 띠었고, 족세포 돌기의 소실 정도는 치료 전 정상 수준의 약 50%에서 정상 수준의 약 80%까지 회복됐습니다.