프라임 메디슨 H.C. Wainwright 28th Annual Global Investment Conference

저희를 이 자리에 초대해 주셔서 감사합니다.

프라임 에디팅은 데이비드 리우 교수의 연구실에서 개발된 유전자 편집 기술입니다. 이는 유전체를 편집하는 가장 다재다능하고 안전한 방법이라고 생각할 수 있는 획기적인 기술입니다. 질문의 두 번째 부분, 즉 다른 유전자 편집 기술과 비교해 말씀드리자면, 분명 놀라운 발전이 있었다고 생각합니다. 뉴클레아제 기반 CRISPR 기술은 현재 노벨상을 받은 기술입니다. 하지만 이 기술이 정말 뛰어난 점은 DNA에서 변화를 만들고자 하는 매우 정확한 위치를 찾아가는 일종의 탐색 기능이라고 할 수 있습니다. 뉴클레아제를 사용하고 이중가닥 절단을 일으키기 때문에, 유전체 내의 매우 특정한 지점을 찾아 이중가닥을 절단하는 데 매우 효과적입니다.

유전자를 제거하거나 특정 요소를 제거하려는 경우에는 이 기술이 매우 효과적입니다. 이중가닥 절단의 결과로 다양한 잠재적 오프타깃 문제가 발생할 수 있습니다. 전좌나 염색체 재배열이 발생할 수도 있습니다. 궁극적으로 이러한 방식으로 편집하면 편집 부위에 많은 인델이나 그 밖의 다른 요소가 추가되는 결과가 나타날 수 있습니다. 하지만 여러 표적을 제거하는 데 매우 효과적이라는 점이 확인됐고, 현재 승인된 약물도 일부 있으며, 허가등록 임상시험에 진입하는 약물도 여러 개 확인되고 있습니다. 앞으로 더 많은 약물이 곧 승인될 것입니다. 역시 데이비드 리우 교수의 연구실에서 개발된 염기 편집에서는 처음으로 혼합물에 추가적인 효소를 도입했습니다.

이제 디아미나제를 추가함으로써, 무언가를 단순히 제거하는 데 그치지 않고 실제로 유전체를 변경할 수 있게 됐습니다. 이는 4개의 변경으로 제한됩니다. 하나의 염기쌍을 다른 염기쌍으로 변경할 수 있으며, 이를 매우 효과적으로 수행할 수 있습니다. 뉴클레아제 대신 프라임 편집과 유사한 닉케이스를 더 많이 사용합니다. 단일 가닥 절단을 일으키기 때문에 훨씬 더 안전하고, 이중 가닥 절단에서 나타나는 다른 문제들과 같은 비율로 문제를 유발하지 않습니다. 때때로 소위 방관자 편집이 발생할 수 있습니다. 따라서 야생형 단백질이나 당초 의도한 결과만 만들어지는 것이 아니라, 교정하려는 염기쌍에 인접한 다른 염기쌍 일부까지 편집될 수 있으며, 이는 일부 프로그램에서 해결해야 할 위험 요소입니다. 그리고 프라임 편집에서는 다른 효소를 사용합니다.

이를 역전사효소라고 하며, RNA 주형을 사용합니다. 동일한 가이드가 유전체에서 편집하려는 정확한 지점을 찾아내도록 하는 것입니다. 여기에 주형을 삽입하면 이제 해당 주형이 유전 코드에 직접 기록되도록 할 수 있습니다. 따라서 뉴클레아제 기반 편집과 염기 편집으로 할 수 있는 모든 작업을 수행할 수 있을 뿐 아니라, 그보다 훨씬 더 많은 작업이 가능합니다. 전이 돌연변이와 전환 돌연변이, 즉 모든 유형의 미스센스 돌연변이와 프레임시프트를 교정할 수 있습니다. 또한 핫스팟 편집이라고 부르는 작업도 할 수 있습니다. 이는 여러 돌연변이를 포괄하는 비교적 큰 규모의 편집입니다. 반복 서열 확장을 편집하고, 반복 서열 확장을 제거할 수도 있습니다. 그리고 PASSIGE 기술을 활용해 랜딩 패드라고 부르는 것을 통해 매우 구체적인 대규모 유전자 삽입도 수행할 수 있습니다. 따라서 매우 다재다능합니다. 또한 다른 접근법과 비교하면 매우 안전하다고 생각합니다.

선도 프로그램인 CGD에서 이미 두 명의 환자를 치료했고, 생체 내 프로그램에서는 추가 환자들의 치료를 앞두고 있다는 점에 매우 고무돼 있습니다.

네, 프로그램에서 프로그램으로 진행하면서 활용할 수 있는 부분이 상당히 많다고 생각하며, 여기서 몇 가지 사례를 말씀드리겠습니다. 첫째, 하나의 프로그램 안에서 서로 다른 돌연변이로 확장해 나가는 경우입니다. 윌슨병을 예로 들어보겠습니다. 우리가 처음 다루게 될 돌연변이는 H1069Q라고 하는 것입니다. 두 번째로 다루게 될 돌연변이는 R778L입니다. FDA로부터 동일한 IND에서 여러 돌연변이를 다룰 수 있다는 피드백을 받았습니다. 한 돌연변이에서 다른 돌연변이로 확장하면서 상당한 레버리지를 확보할 수 있습니다. 이를 통해 독성, 체내 분포 등을 포함한 대부분의 IND 승인에 필요한 연구를 활용할 수 있습니다. 실제로 환자에게 투여되는 LNP 의약품은 RNA 가이드로 구성되어 있습니다.

편집 효소를 코딩하는 mRNA는 동일하고, 실제로 변경되는 것은 가이드, 또는 가이드들뿐입니다. 이는 안전성이나 그 밖의 요소에 영향을 미치지 않을 것으로 보는, 일종의 최소한의 변경입니다. 각 편집기에 대해 일종의 소규모 오프타깃 평가 패키지가 필요할 수는 있습니다. 하지만 필요한 작업량은 매우 적습니다. 일부 생체 내 개념 입증 연구는 필요할 것입니다. 하지만 한 돌연변이에서 다음 돌연변이로 넘어갈 때 필요한 패키지는 실제로 최소한의 수준일 것으로 예상합니다. 다만 질환에서 다른 질환으로 확장할 때는 이야기가 달라집니다. 윌슨병 이후 임상에 진입하는 두 번째 프로그램인 알파-1의 경우, 윌슨병에서 진행한 많은 연구를 알파-1에 활용할 수 있었습니다.

추가적인 간 질환 적응증으로 확장해 나가면서 질환 간에 더 많은 연구를 활용할 수 있을 것으로 예상합니다. 궁극적으로 LNP에 대한 확실한 임상 개념 입증을 확보하면, 추가 적응증으로 진입하는 데 드는 비용을 크게 낮추고 속도도 높일 수 있을 것으로 생각합니다. 추가 적응증을 살펴볼 때 이러한 구조가 엄청난 가치를 창출하는 선순환 구조가 될 것으로 생각합니다. IND 승인에 필요한 연구 외에도 제조 측면에서 상당한 시너지가 있습니다. 다시 말씀드리면 동일한 LNP를 사용하기 때문입니다. 새로운 것을 별도로 진행할 필요가 없습니다. 저희가 사용하는 것은 동일한 LNP입니다. 경우에 따라서는, 항상 그런 것은 아니지만, 동일한 mRNA를 사용할 수도 있습니다. 다시 말씀드리면 실제로 변경하는 것은 가이드뿐이며, 마지막에 새로운 가이드를 사용해 진행하는 충전 및 마무리 공정이 달라질 뿐입니다.

네, 유전자 편집 분야에서 보셨듯이, 많은 유전자 편집 프로그램이나 유전자 편집 이외의 여러 프로그램에서는 일반적으로 승인받은 시점부터 최종적으로 첫 환자를 등록하기까지 2~3개월이 걸립니다. 다만 한 번의 투여로 치료가 완료되는 치료제를 고려할 때는 조금 다를 수 있습니다. 다른 경우와 마찬가지로, 임상시험 기관을 개설하고 운영을 시작한 뒤 모든 IRB 승인을 받는 과정이 필요합니다. 지역에 따라 필요한 절차가 달라질 수 있습니다. 어떤 지역은 더 빠르게 진행되고, 어떤 지역은 더 느리게 진행됩니다. 저희가 뉴질랜드와 미국을 선호하는 이유는 일부 유럽 국가에 비해 이 지역들이 상대적으로 더 신속하게 진행될 수 있기 때문입니다. 네, 모든 일이 계획대로 진행되고 있다고 생각합니다. 머지않은 시일 내에 첫 환자를 등록할 수 있기를 기대합니다.